Une synthèse entre statistique, expérimentation et médecine

« En introduisant pour la première fois en science économique des essais contrôlés randomisés, trois économistes (E. Duflo, A. Banerjee et M. Kremer) ont adopté une approche expérimentale révolutionnaire pour leurs travaux sur la réduction de la pauvreté dans le monde, ce qui leur a valu le prix Nobel en 2019. Leur méthodologie de randomisation, a souvent été comparée à celle utilisée en pharmacologie lors des tests de nouveaux médicaments. »

Déjà connus depuis le début du XIXe siècle, les protocoles expérimentaux incluant l'aléatoire, ont surtout pris leur essor dans le domaine de la médecine au cours du XXe siècle. Ce phénomène a souvent conduit à associer le terme de randomisation aux essais cliniques.

En 1934, le biologiste Ronald Fisher (1890-1962) développait une structure d'enquête statistique et expérimentale pour l'agriculture. A la même époque, le médecin épidémiologiste Austin Bradford Hill (1897-1991) menait des analyses sur les déterminants des maladies au sein des populations. Bien qu'ils ne travaillaient pas ensemble et aient eu des buts différents, leurs nombreux échanges sur leurs travaux respectifs donneront naissance à une technique moderne de randomisation, inscrite dans une structure expérimentale précisément définie.

Fisher fournira les fondements statistiques et la structure expérimentale de la méthode, tandis que Hill en définira le champ d'application pour la recherche médicale. En 1946, Hill deviendra le pionnier des essais cliniques randomisés, ce qui lui permettra de mettre en évidence les effets positifs de la streptomycine dans la lutte contre la tuberculose. Plus tard, aidé par le médecin épidémiologiste Richard Doll (1912-2005), il démontrera le lien de causalité entre le tabagisme et le cancer du poumon.

" Il convient de noter que le fondateur de la statistique mathématique, Karl Pearson (1857-1936,) a aussi eu une influence indirecte sur le développement méthodologique des essais randomisés contrôlés. "
Aboubakar Maitournam, Enseignant-chercheur

Une évaluation objective des résultats en recherche clinique grâce à la randomisation

" La randomisation (de l'anglais random, signifiant hasard), échantillonnage aléatoire destiné à réduire ou supprimer l'interférence de variables autres que celles qui sont étudiées. "
Le Robert

Dans le cadre d’un essai clinique interventionnel, la randomisation (ou Randomised Controlled Trial – RCT) désigne la méthode de distribution aléatoire d’un traitement à chaque patient inclus dans une étude clinique. Elle génère des groupes comparables, garantissant que chaque participant a la même probabilité, en fonction de ses caractéristiques individuelles, d’être affecté à un groupe, et qu’aucune différence systématique ne préexiste entre les bras de l’étude. Cela réduit considérablement les biais d’attribution et permet une comparaison objective entre un traitement expérimental, un traitement de référence ou un placebo.

Parmi les facteurs de confusion (ou facteurs confondants), on retrouve notamment le poids, l’âge ou le sexe. Si ces caractéristiques ne sont pas réparties de manière égale entre les groupes, elles pourraient fausser l’interprétation de la réponse au traitement. S’appuyant sur le calcul des probabilités, la randomisation quantifie également le rôle du hasard dans les résultats. L’ensemble du processus vise à minimiser la variabilité de l’évaluation afin de démontrer une causalité fiable, garantissant ainsi la sécurité et le devenir optimal du patient.

Pourquoi la randomisation est-elle un outil essentiel ?

La randomisation s’avère indispensable pour mettre en évidence une causalité, pour élaborer expérimentalement un traitement, ou pour évaluer objectivement les bénéfices d'une nouvelle technologie médicale ou chirurgicale. Elle est considérée comme l’étalon-or des méthodes d’investigation pour les raisons suivantes :

• Elle prévient les biais de sélection et protège contre les biais accidentels,
• Elle présente un faible risque d’erreur systématique,
• Elle permet de constituer des groupes comparables,
• Elle aide à maintenir le caractère "à l’aveugle" des traitements,
• Elle autorise l’utilisation du calcul des probabilités,
• Elle fournit le fondement des méthodes statistiques utilisées pour l’analyse des données,
• Elle est le garant d’une démonstration de causalité en recherche clinique,
• Elle constitue la méthode d’investigation offrant le niveau de preuve le plus élevé,
• Elle sert de base aux décisions d’autorisation de mise sur le marché (AMM).

Stratégies et méthodes de randomisation

La méthode de distribution aléatoire des patients dépend de plusieurs paramètres liés au design et aux objectifs de l’étude, qui déterminent la stratégie de répartition la plus adaptée. Il est recommandé, pour réduire les risques de biais, que l’équipe médicale chargée de générer la séquence aléatoire soit distincte de celle qui sélectionne et guide les patients.

Les méthodes les plus couramment utilisées sont les randomisations fixes :

• Simple : La forme la plus élémentaire. Une séquence de traitement est établie et chaque participant est assigné aléatoirement au prochain traitement selon cette séquence.
• En bloc : On définit des groupes (par exemple selon l’âge ou le sexe) auxquels on alloue des séquences aléatoires pour assurer un nombre identique de participants randomisés dans chaque groupe de traitement.
• Stratifié : On trie les participants selon la présence de certains facteurs de risque identifiés avant la randomisation. La répartition s’effectue ensuite par groupe séparé (par exemple, bloc « facteur de risque » versus bloc « sans facteur de risque »).

La méthode de randomisation adaptative, relativement flexible, permet d’apporter des modifications en cours d’essai afin de rationaliser et d’optimiser le processus. Un traitement (expérimental, contrôlé ou placebo) est tiré au hasard pour un premier patient. La réponse à ce traitement détermine la poursuite ou l’arrêt de ce dernier pour les participants suivants. Les analyses de données sont plus complexes et doivent être réalisées durant l’étude à des moments prédéterminés.

Le traitement à l’aveugle

La méthode la plus courante pour maintenir un traitement à l’aveugle est l’utilisation d’un placebo tout en minimisant ses effets indésirables. Idéalement, pour limiter certains biais, il convient de maintenir l’ignorance du traitement alloué pour le patient, le personnel soignant et l’évaluateur : on parle alors de randomisation en double aveugle. A l’inverse, la randomisation en simple aveugle implique que seul le patient est tenu dans l’ignorance du traitement.

La randomisation face à l’éthique

Au cours des cinquante dernières années, plusieurs textes ont été élaborés pour encadrer la conduite des études cliniques. Les principaux enjeux éthiques liés aux traitements randomisés incluent :

• La nécessité d’une valeur scientifique et sociale,
• L’obligation d’une méthodologie valide et rigoureuse,
• L’équité dans la sélection des sujets,
• L’acceptabilité du ratio risque/bénéfice,
• La nécessité d’une révision indépendante de l’étude,
• La possibilité pour les participants de fournir un consentement éclairé,
• Le respect des participants par les chercheurs.

Petit rappel

Il est essentiel de ne pas perdre de vue qu’un essai clinique randomisé doit répondre à une question unique et explicite. Il est donc primordial que les chercheurs établissent, en amont, un questionnement clair et précis. Pour obtenir de l’essai randomisé la réponse la plus en adéquation avec leur recherche expérimentale, il est parfois plus pertinent de se concentrer sur l’effet biologique que sur l’effet clinique, ou inversement.